Účinná terapie baricitinibem jako cílená léčba 4. linie u pacientky s revmatoidní artritidou

Data z klinických hodnocení, která potvrzuje i zkušenost z klinické praxe jako v případě dnešní pacientky, ukazují, že baricitinib je účinný i u pacientů s předchozím selháním několika bDMARD, snižuje strukturální progresi v porovnání s placebem s/bez terapie MTX a vykazuje tak chorobu modifikující účinek napříč celým spektrem pacientů s RA.

Dnes 55letá pacientka s revmatoidní artritidou (RA) diagnostikovanou v r. 2013 byla poprvé vyšetřena v ambulanci Revmatologického ústavu v r. 2016 po odchodu jejího revmatologa do penze.

Dosavadní průběh onemocnění a postup léčby

V této době byla na terapii metylprednisolonem v dávce 8 mg a methotrexátem (MTX) v dávce 10 mg, které užívala od stanovení diagnózy. Při prvním vyšetření měla pacientka vysokou klinickou i laboratorní aktivitu s kloubním skóre DAS28(CRP) 5,82 a CRP 50 mg/l. Radiologický nález odpovídal RA II. stadia, imunologicky byla potvrzena vysoká pozitivita revmatoidních faktorů (RF) a protilátek proti cyklickému citrulinovanému proteinu (anti-CCP). Pacientka byla kuřačka bez závažných komorbidit.

Zlepšení po zařazení do studie

Vzhledem k nízké terapeutické dávce byl eskalován MTX na 20 mg s hraniční gastrointestinální tolerancí, ale pacientka se nepřikláněla k subkutánnímu podání, dále byly provedeny opichy kloubů. Vzhledem k přetrvávající vysoké aktivitě onemocnění s DA28(CRP) 5,15 a CRP 10 mg/l s dosažením maximální tolerované dávky MTX byla pacientka v r. 2017 zařazena do klinického hodnocení porovnávajícího účinnost a bezpečnost biosimilárního adalimumabu s originálem ve dvojitě zaslepeném provedení bez placeba. Délka trvání byla 52 týdnů.

Remisi se po skončení studie nepodařilo udržet

Na této terapii pacientka dosáhla remise, ale krátce po ukončení klinického hodnocení v r. 2018 došlo k relapsu s DAS28(CRP) 6,13 a CRP 20 mg/l. Vzhledem k předchozímu dobrému terapeutickému efektu adalimumabu byla pacientce tato léčba opět nasazena. Po 6 měsících léčby ale už nedošlo k dostatečné terapeutické odpovědi s DAS28(CRP) 5,07 a CRP 25 mg/l a u pacientky byla v červnu 2019 za současné terapie glukokortikoidy a MTX zahájena léčba etanerceptem. Ta byla po 6 měsících ukončena pro primárně nedostatečný efekt. Po selhání léčby 2 inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) u pacientky s vysokou aktivitou s DAS28(CRP) 5,47 a CRP 30 mg/l byla v únoru 2020 zahájena 3. linie biologické léčby s jiným mechanismem účinku – inhibitorem interleukinu (IL)-6 sarilumabem v dávce 200 mg.

Chod světa i léčby zastavuje COVID-19

V tomto období byl chod světa pozastaven vypuknutím pandemie COVID19, což v úvodu komplikovalo pravidelné kontroly pacientky, posléze byla léčba pozastavena kvůli recidivujícím infekcím horních cest dýchacích. Ani po obnovení pravidelné aplikace biologické léčby s přechodem z perorální na subkutánní formu podání MTX s cílem zvýšení účinnosti a při gastrointestinální intoleranci nedošlo k adekvátnímu terapeutickému efektu s DAS28(CRP) 5,27 a CRP 14 mg/l a terapie sarilumabem byla v únoru 2021 ukončena.

Ke slovu přichází Olumiant

U pacientky bez závažných interních komorbidit, až na osteoporózu smíšené etiologie (postmenopauzální a glukokortikoidy indukovanou, která byla léčena denosumabem), byla jako 4. linie zahájena terapie inhibitorem Janusových kináz (JAK) - baricitinibem. Již po 1. měsíci od zahájení terapie došlo k poklesu klinické a humorální aktivity s DAS28(CRP) 2,23 a CRP 1 mg/l. Po 3 měsících bylo dosaženo remise s DAS28(CRP) 1,9 a CRP 1 mg/l. Nyní je pacientka po více než 1,5 roku léčby v pásmu nízké kloubní aktivity, což je u pacientů s dlouhotrvajícím průběhem onemocnění akceptovatelný terapeutický cíl [1]. Rentgenové snímky odpovídají nadále RA II. stadia a po 1 roce léčby baricitinibem neprokázaly strukturální progresi (Obr. 1).

Obrázek 1 Rentgenový snímek pacientky odpovídající RA II. stadia se zúžením štěrbiny radiokarpálního kloubu a cystoidním projasněním v rádiu vpravo a destrukcemi v metatarsofalangeálním skloubení obou malíků a IV. prstu vlevo.

Účinnost a bezpečnost léčby u celého spektra pacientů s RA

Klinická hodnocení s baricitinibem, selektivním inhibitorem JAK1 a JAK2, prokázala účinnost a bezpečnost léčby u celého spektra pacientů s RA: na léčbu naivních pacientů s časnou RA (RA-BEGIN) [2]), u pacientů s nedostatečným efektem terapie MTX (RA-BEAM [3]) nebo jinými syntetickými chorobu modifikujících léky (csDMARD, RA-BUILD [4]) a u pacientů se selháním biologické léčby (bDMARD, RA-BEACON [5]).

Podle doporučení pro léčbu RA [1] je základem časná diagnóza a léčba s využitím „okna příležitosti“, kdy časné zahájení léčby vede k lepší terapeutické odpovědi a k větší pravděpodobnosti na dosažení remise. Není proto překvapením, že pokud je v klinických studiích léčba nasazena u pacientů s časnou RA, kteří jsou na terapii naivní, jejich klinická odpověď bude robustnější než u pacientů s nedostatečným efektem MTX či jiných csDMARD, nebo bDMARD. Tento trend potvrzují i výsledky výše zmíněných klinických hodnocení s baricitinibem, které ukazuje Tabulka 1.

Tabulka 1 Klinická účinnost baricitinibu v klinických hodnoceních fáze 3.

Legenda: ACR20, skóre klinické odpovědi o 20% podle Americké koleje revmatologů; ADA, adalimumab; Bari, baricitinib; MTX, methotrexát; * p<0.05; ** p<0.01, *** p<0.001. Primární cíle hodnocení.

Účinnost Olumiantu není ovlivněna počtem předchozích biologik

Zatímco klinické odpovědi ACR20 u na léčbu naivních pacientů s RA [2] dosáhlo v 24. týdnu až 77 % pacientů léčených 4 mg baricitinibu (což bylo signifikantně více než u pacientů léčených MTX, 77 % vs. 62 %, p≤0,001), tak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na předchozí léčbu bDMARD [5] dosáhlo odpovědi ACR20 po 12 týdnech 55 % pacientů léčených 4 mg baricitinibu (55 % vs. 27 % v porovnání s placebem, p≤0,001, pro porovnání ve stejném časovém období 24 týdnů jako v předchozí studii [2] to bylo 46 % vs. 27 %). Klinické hodnocení RA-BEACON [5] ale ukázalo, že počet předchozích biologických léků měl zanedbatelný efekt na účinnost baricitinibu.

Zpomalení rentgenové progrese

Výsledky klinických hodnocení [3, 4] i prodloužené sledování pacientů z těchto studií [6] taktéž potvrzují, že terapie Olumiantem signifikantně zpomaluje rentgenovou progresi. Mezi 3. a 5. rokem od začátku sledování nemělo žádnou rentgenovou progresi (definovanou jako změna ≤0,5 jednotky od vstupních hodnot Sharpova skóre modifikovaného podle van der Heijde) více pacientů léčených baricitinibem jako prvním nasazeným DMARD než pacientů s MTX jako lékem první volby (59,6 % ve skupině s 4 mg baricitinibu vs. 66,2 % ve skupině 4 mg baricitinibu + MTX vs. 40,7 % ve skupině s MTX). Vyšší podíl pacientů s předchozí nedostatečnou odpovědí na MTX nebo jiné csDMARD s následnou léčbou baricitinibem jako lékem 2. linie neměl oproti placebu žádnou radiografickou progresi (54,8 % a 66,7 % ve skupině s 4 mg baricitinibu vs. 50,3 % a 60 % ve skupině s placebem v tomto pořadí).

Předpoklady ze studií potvrzuje klinická praxe

V klinické praxi je baricitinib indikován k léčbě středně závažné až závažné aktivní RA u dospělých pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na léčbu jedním nebo více DMARD. Data z klinických hodnocení, které potvrzuje i zkušenost z klinické praxe jako v případě této pacientky, ukazují, že baricitinib je účinný i u pacientů s předchozím selháním několika bDMARD, snižuje strukturální progresi v porovnání s placebem s/bez terapie MTX a vykazuje tak chorobu modifikující účinek napříč celým spektrem pacientů s RA.

doc. MUDr. Mária Filková, Ph.D.
Revmatologický ústav, Klinika revmatologie 1. LFUK

Použitá literatura:
1. Smolen JS, Landewe RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jan 22.
2. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, Ramos-Remus C, Spindler A, Stanislav M, et al. Baricitinib, Methotrexate, or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug Treatment. Arthritis & rheumatology. 2017 Mar; 69(3):506-517.
3. Taylor PC, Keystone EC, van der Heijde D, Weinblatt ME, Del Carmen Morales L, Reyes Gonzaga J, et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2017 Feb 16; 376(7):652-662.
4. Dougados M, van der Heijde D, Chen YC, Greenwald M, Drescher E, Liu J, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis. 2017 Jan; 76(1):88-95.
5. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, et al. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2016 Mar 31; 374(13):1243-1252.
6. van der Heijde D, Kartman CE, Xie L, Beattie S, Schlichting D, Mo D, et al. Radiographic Progression of Structural Joint Damage Over 5 Years of Baricitinib Treatment in Patients With Rheumatoid Arthritis: Results From RA-BEYOND. J Rheumatol. 2022 Feb; 49(2):133-141.