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RETO
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Medicina de precisión

La Medicina de Precisión es un avance en oncología.
Cada vez más, el cáncer se aborda como una enfermedad del genoma, con terapias de precisión dirigidas a conseguir el tratamiento más eficaz para cada paciente en función del perfil genómico del cáncer.1,2

Una variedad de genes, incluyendo el gen RET, pueden ser diana de determinados fármacos:1-5
RETO

* El origen del tumor determina el tratamiento
+ El tipo de tejido determina el tratamiento

La identificación temprana de alteraciones genómicas a través de determinadas pruebas y procedimientos, puede permitir una mejor selección del tratamiento que podría mejorar los resultados de los pacientes con el uso de terapias dirigidas.6,7

Las pruebas y determinaciones moleculares, incluida la determinación del estado del gen RET, están recomendadas y recogidas en las guías internacionales para la identificación de pacientes con alteraciones genómicas.6,7
RET

RET es un receptor TK (tirosina quinasa) transmembrana con funciones críticas en la organogénesis normal y en el mantenimiento de varios tipos de tejidos, incluidos los neurales, neuroendocrinos, hematopoyéticos y células germinales masculinas.4

Biología de RET
RET es una tirosina quinasa transmembrana que controla los procesos celulares de:9

RET

La activación anormal de RET ocurre por dos mecanismos:
mutaciones y fusiones.4

Las fusiones son reordenamientos cromosómicos que producen proteínas híbridas. Las fusiones en el gen RET ocurren entre el dominio tirosina quinasa de RET y el dominio de dimerización de diversas parejas de fusión.4
Las mutaciones pueden activar la quinasa directa o indirectamente.4
Las alteraciones en RET pueden conducir a una señalización de RET hiperactiva, generando proliferación celular y la supervivencia del tumor.4
RET es uno de los principales impulsores del crecimiento tumoral en:4
CANCER PULMON
RET

El cáncer de pulmón es una enfermedad heterogénea en la que es frecuente, especialmente en tumores con histología no escamosa, la aparición de una amplia variedad de alteraciones moleculares.11

Se han identificado fusiones en RET en el ≤2% de los casos de CPNM.4,12-14

CANCER PULMON

Al igual que otras mutaciones oncogénicas en el cáncer de pulmón, las fusiones en RET se han asociado generalmente al subtipo histológico de adenocarcinoma y a características como:15

RET

Pacientes con CPNM con fusión en RET pueden compartir muchas características clínicas con aquellos pacientes que presentan tumores con reordenamientos en ALK o ROS1 (p. ej. ≤ 60 años o con antecedentes mínimos o nulos de tabaquismo).4

RET

Se ha demostrado que el tratamiento con terapias dirigidas apropiadas consigue aumentar la supervivencia en pacientes con CPNM con determinadas alteraciones genómicas.18

RET

Así, los pacientes tratados con fármacos que actuaban de forma específica en la vía de EGFR, ALK o ROS1 por ejemplo, han aumentado su supervivencia. De manera similar, se cree que un inhibidor de RET potente y selectivo ofrecerá ventajas sobre las terapias existentes en el tratamiento de pacientes con CPNM con fusión en RET.19


Impacto de la identificación de alteraciones genómicas y el uso de terapias dirigidas en la supervivencia del paciente18

RET
CANCER PULMON

El cáncer de tiroides es considerado uno de los 10 más importantes en todo el mundo, con más de medio millón de casos anuales y con un importante incremento de su incidencia en las últimas 3 décadas.21

Se distinguen cuatro grandes subtipos histológicos principales de cáncer de tiroides, dependiendo de si el cáncer surge en células foliculares o no foliculares.22 El cáncer de tiroides papilar (CTP), folicular (CTF) y anaplásico (CTA) se forman en las células foliculares, mientras que el cáncer de tiroides medular (CTM) se origina en las células parafoliculares.22

Las fusiones en RET pueden ocurrir en subtipos histológicos específicos de cáncer de tiroides no medular como el CTP.22 Mientras que las mutaciones puntuales en RET son conocidas casi exclusivamente en CTM.23

Distribución de alteraciones en RET en el cáncer de tiroides4,12-14

RET
  • El CTM es un cáncer poco común que evoluciona a partir de las células C parafoliculares.24 Aparece en dos formas distintas: esporádica y hereditaria/familiar.24 Las estimaciones del CTM hereditario/familiar varían del 20% al 25%, y las formas esporádicas varían del 75% al 80% de todos los CTM.25
La mediana de edad al momento del diagnóstico del CTM es de aproximadamente 50 años. El CTM esporádico se presenta típicamente en personas de 50 a 60 años. Sin embargo, el CTM familiar generalmente se presenta en pacientes jóvenes (30 años, o incluso en menores de 20 años).24,26 Los pacientes con antecedentes familiares de alteraciones en el gen RET en línea germinal tienen un 50% de posibilidades de heredar la misma mutación. Los pacientes identificados como portadores genéticos tienen un riesgo de por vida de casi el 100% de desarrollar una neoplasia maligna.24
  • El CTP es el subtipo histológico más común diagnosticado dentro del grupo de carcinomas diferenciados de tiroides.27 Es de destacar que estos tumores tienden a ser indolentes y tienen un excelente pronóstico.27
El carcinoma de tiroides papilar (CTP) puede aparecer a cualquier edad; sin embargo, el CTP hereditario es raro. La mayoría de los tumores papilares se detectan en pacientes de entre 30 y 50 años.27 Las metástasis en los ganglios linfáticos regionales son frecuentes (> 50%) en la presentación inicial del CTP. Las metástasis de CTP en huesos y pulmones ocurren en el 5%-​​7% de los casos en el momento del diagnóstico.27
DIAGNOSTICO MOLECULAR

Al igual que se realiza en pacientes con alteraciones en EGFR, ALK, ROS1, NTRK, MET y BRAF, los pacientes con alteraciones en RET pueden identificarse mediante una prueba genómica.4,28

La detección de alteraciones en RET es esencial para identificar el mejor tratamiento para cada paciente.

Recomendaciones ESMO en CPNM

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda el uso rutinario de NGS en muestras tumorales en CPNM avanzado para evaluar alteraciones de nivel I según la escala ESCAT29. Las alteraciones de nivel I incluyen mutaciones en EGFR, fusiones en ALK, mutaciones en MET, mutaciones V600E en BRAF, fusiones en ROS1, fusiones en NTRK y fusiones en RET.6

Recomendaciones ESMO en Cáncer de Tiroides

La Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) recomienda examinar el tejido extraído mediante aspiración con aguja fina (AAF) para detectar alteraciones moleculares específicamente asociadas con enfermedades malignas, como mutaciones en BRAF, fusiones en RET y otras alteraciones genéticas nuevas.7 Todos los pacientes con CTM deben recibir asesoramiento genético y someterse a pruebas para la detección de mutaciones en RET en la línea germinal. No está indicado el cribado de rutina en pacientes con CTM para detectar mutaciones somáticas en RET. Si se sopesa el tratamiento de CTM avanzado con inhibidores selectivos de RET, se necesitan pruebas para detectar mutaciones somáticas en RET con el fin de individualizar la terapia.7

La inmunohistoquímica (IHC, del inglés immunohistochemistry) no debe usarse para detectar alteraciones en RET debido a su baja sensibilidad y especificidad variable15,36

*Mediante el diseño y la validación, la prueba ha establecido una alta sensbilidad, especificidad y reproducibilidad para la detección de alteraciones genómicas.

La inmunohistoquímica (IHC, del inglés immunohistochemistry) no debe usarse para detectar alteraciones en RET debido a su baja sensibilidad y especificidad variable15,36

DIAGNOSTICO MOLECULAR Prof.Fdo. López
formacion

La aparición de nuevas dianas terapéuticas en el abordaje de neoplasias tan prevalentes como el cáncer de pulmón no microcítico o el cáncer de tiroides, dirigidas específicamente a las alteraciones en el gen RET, supone un importante avance en este tipo de patologías.

Con el objetivo de transmitir la importancia de una detección adecuada de este tipo de alteraciones para lograr el máximo beneficio para los pacientes, Lilly pone en marcha el programa de formación RETØ, que constará de 3 sesiones secuenciales, con un contenido y objetivo específicos para cada una de ellas:

acceso a sección 1
acceso a sección 2
acceso a sección 3

En estas reuniones, participará un grupo reducido de expertos en Oncología Médica y Anatomía Patológica, especialmente enfocados en el abordaje de tumores sólidos de pulmón y tiroides.

logo RETO
descripción sección

LOS EXPERTOS

Un comité multidisciplinar que participará activamente en el diseño de las reuniones, liderará el desarrollo de las mismas y valorará las conclusiones extraídas a nivel regional, ofreciendo así una visión común de las experiencias compartidas por los participantes en cada sesión.

expertos oncología
expertos anatomía patológica

Referencias:
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PP-SE-ES-0069 Julio 2021